聚焦：研究揭示神经干细胞增殖速率的细胞间感应与协调机制
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2023年4月6日，《Journal of Cell Biology》期刊以长文在线发表了题为《Homophilic interaction of Cell adhesion molecule 3 coordinates neuroepithelial cell proliferation》研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室何杰研究组完成。该研究揭示了增殖速率不同且空间相邻的神经上皮细胞（即“神经干细胞”）间能够通过细胞竞争来协调彼此增殖速率的新机制，为理解神经组织细胞总数稳态控制提供新的认识。
所有中枢神经组织起源于神经上皮结构（the neuro-epithelium）。神经上皮细胞的增殖速率（即细胞周期长度）存在高度异质性。重要的是：具有不同增殖速率的神经干细胞却总能产生细胞数目相对稳定的成熟神经组织。这一表型引出了发育神经生物学一个基础性问题：神经干细胞彼此间是否能够感受和协调彼此增殖速率，从而在组织水平上实现稳定细胞总数？
为了回答这个问题，研究人员将WT(野生型)视网膜神经上皮细胞（供体细胞，donor cells）移植到细胞增殖速率减慢的视网膜环境（p15过表达（p15+））。有趣的是：相比正常条件（WT细胞移植到WT视网膜环境中），在p15+视网膜环境中的WT细胞增殖速率显著变快；其衍生谱系中细胞数量也显著性增加（40 ± 2 cells/clone增加到66 ± 3 cells/clone）。进一步，研究人员考察了p15+视网膜神经上皮细胞分别在WT视网膜和p15+视网膜环境中的细胞谱系变化（图1）。这四组克隆分析结果表明：WT和p15+视网膜神经上皮细胞之间形成细胞竞争；前者是“获胜者“ (winners)，增殖加快且细胞谱系扩增；而后者是”失败者“（losers），增殖减慢且细胞谱系减小。
图1p15表达不平衡引发视网膜神经上皮细胞竞争。标尺为10微米。
细胞竞争的经典观点认为：在细胞竞争发生时，无论是“获胜者”的扩增还是“失败者”的移除，很大程度上是由“失败者“细胞释放的凋亡信号导致的。但是，研究团队发现p15表达不平衡引发的细胞竞争不依赖于细胞凋亡信号。
进一步的转录组测序结果表明，p15+视网膜神经上皮细胞中细胞粘附分子cadm3的表达显著下调，并且在p15+环境细胞中过表达cadm3或者cadm3的胞外结构域，可以显著抑制WT供体细胞的过度增殖。同时研究人员发现，破坏cadm3基因的胚胎环境中，WT供体细胞同样会增殖加快，导致细胞谱系扩增。
更重要的是，当研究人员过表达一个缺失了胞外ig1结构域的Cadm3，作为负向优势与体内正常的Cadm3竞争，能够促进视网膜神经上皮细胞快速增殖，产生大克隆，并且增加整个视网膜组织的细胞总数。因此，该研究揭示了视网膜神经上皮细胞通过细胞粘附分子Cadm3的同源相互作用来感受邻近细胞的增殖状态，进而调节自身的增殖速率，从而维持视网膜细胞总数稳态（图2）。
图2 Cadm3同源相互作用协调邻近视网膜神经上皮细胞的增殖速率。
中科院脑智卓越中心何杰研究员为该论文的通讯作者；脑智卓越中心博士研究生李亚男为该论文第一作者，徐佰杰博士为该研究做出了十分重要的贡献，博士研究生金梦梦，张慧博士，科研助理任宁欣和胡锦辉也对课题做出了重要贡献。该论文撰写过程中获得了脑智卓越中心蒲慕明老师的指导。中科院脑智卓越中心分子细胞技术平台予以本项目有力支持。该研究得到科技部、中国科学院、国家自然基金委员会和上海市的支持。
（原标题：脑智卓越中心揭示神经干细胞增殖速率的细胞间感应与协调机制）
